1915年1月18日，日本驻华公使日置益以归国返任为由晋见袁世凯，正式向中国递交了包含“二十一条”要求的文件，并要求“绝对保密，尽速答复”。
日本自向袁世凯递交“二十一条”起，就希望中国以最快速度给出答复，以便在西方国家还纠缠于欧战之时，尽快确认在华利益，防止中国求得外援。如中国方面稍露迁延之意，即应严加督促，以保持谈判不致中顿为宜。”他们还称自己没有侵略中国领土之意，是与中国“亲善”，并提出一些笼络的条件，如：对袁大总统之地位及其一身一家安全之保障；对革命党及中国留学生之厉行严重取缔；适当时机开议胶州湾之归还事；袁大总统及有关系之大官奏请叙勋。
另一方面又用武力胁迫，以换防为名，增派军队至大连、青岛及塘沽等地，给谈判加码。正在筹划帝制的袁世凯，对日本提出“二十一条”并没有准备；日置益甩开北京外交部，直接向袁世凯正式提出二十一条，也没有给他留下推托回旋的余地。 面对日本的威逼利诱和要挟讹诈，“二十一条”交涉过程中的妥协退让与抗争抵制交织相生。中方虽未公开拒绝日方要求，但始终坚持维护国家主权和民族尊严的原则立场。一方面，袁世凯采取拖延策略，多方寻求解决办法；另一方面，他积极争取列强的支持与谅解。然而，由于日本不断施压以及国内反日舆论的影响等原因，最终未能避免屈辱和损失。
“二十一条”是中国人民反对帝国主义斗争取得的重大胜利。中国人民的反帝斗争不仅打击了帝国主义的嚣张气焰，而且鼓舞了全国人民的爱国热情和斗志。“二十一条”交涉失败后，全国各界人士群情激愤，纷纷发表言论揭露抨击日本帝国主义的暴行和阴谋诡计。